Wanneer Susan Murphy uit Californië geraakt wordt door een meteoor, groeit ze vijftien meter en wordt ze meteen bestempeld als 'monster', genaamd Ginormica. Het leger neemt haar gevangen in een geheim kamp. Hier blijken door de jaren heen meer monsters vastgehouden te worden. Ginormica maakt kennis met de briljante dokter Cockroach, halfaap-halfvis The Missing Link, de glibberige en onverwoestbare B.O.B., en een gigantische rups die Insectosaurus wordt genoemd. Er komt echter een onverwacht einde aan hun gevangenschap. Want wanneer de aarde wordt aangevallen door buitenaardse robots, is alle hoop van de mensheid gevestigd op de monsters om de wereld te beschermen.