Het is 1969, het hoogtepunt van de ruimterace tussen de Verenigde Staten en de Sovjetunie. Vele wetenschappers aan de Amerikaanse kant hebben een nazistische achtergrond. Indiana Jones heeft zijn zinnen erop gezet om dergelijke nazi-activiteiten en intenties aan het licht te brengen in hun zogenaamd wetenschappelijk werk voor de maanlanding. Hierin wordt Jones bijgestaan door zijn peetdochter Helena en zijn oude vriend Sallah.